La villa de Amusco se asienta sobre un viejo solar en el que ya lo hicieron otros pueblos y culturas en el lejano pretérito, pues se han encontrado restos de vacceos y romanos; debemos pensar que a estos les siguieron los visigodos, los mahometanos y, por último, los cristianos que aún lo señoreamos.

La villa de Amusco fue la capital de la institución Las nueve villas de Campos, una especie de mancomunidad territorial de intereses comunales, forales y económicos formada por: Amusco, Piña, Támara, Amayuelas de Arriba, Amayuelas de Abajo y los hoy despoblados de Alba, Rombrada, Villaonilla y San Esteban, a cuya mancomunidad Alfonso VII el Emperador otorgó fuero en 1130; fuero que con posterioridad confirmarían otros monarcas, como fueron Alfonso X el Sabio, en 1254; Sancho IV el Bravo, en 1286; Fernando IV el Emplazado, en 1300; Juan I, en 1379 y Enrique III el Doliente, en 1393.

Las villas de la mancomunidad se gobernaban mediante unas ordenanzas propias, disfrutando cada villa de sus propios diputados. Esta mancomunidad de villas e intereses fue la responsable de levantar la cerca de Amusco, así como de horadar su subsuelo, construyendo galerías en variados estilos de techumbres: bóveda de cañón, bóveda de medio punto y techos de madera, todo ello con intenciones defensivas. El dinero que se recaudaba de los molinos de grano y de multas a los vecinos, era empleado en la reparación de las murallas y los subterráneos defensivos.

El origen y la evolución de la mancomunidad están salpicados de numerosos puntos oscuros e interrogantes, tales como: su origen, motivos, funciones, fueros y disolución. Tampoco está claro que fuese el medio de repoblación antecesor a las Comunidades de Villa y Tierra que tanto se prodigaron en la extremadura castellana reconquistada durante los siglos XI y XII. 

En 1135 el rey Alfonso VII el Emperador donó la villa de Amusco al noble Rodrigo Martínez, que ya disfrutaba de las tenencias de Castroverde, Becilla de Valderaduey y Aguilar de Campoo; de quien a finales de siglo pasó a estar vinculada a Rodrigo Pérez Manrique, merino mayor del rey Alfonso VIII el de la Navas entre 1195 y 1198, como primer señor de Amusco, con quien comenzó a languidecer al dejar de ser la capital y el centro de Las nueve villas de Campos y convertirse en señorío de los Manrique de Lara.

En los primeros años del siglo XIII, la Orden de Santiago, que también tenía posesiones en el lugar, intercambió sus pertenencias por las que tenía Garcí Fernández de Villamayor en la villa de Haza; heredades que pasaron, por venta, al entonces maestre de la Orden de Santiago, Frey Pelaz Pérez durante el reinado de Alfonso X el Sabio.

Según el Becerro de las Behetrías, realizado a mediados del siglo XIV, Amusco era villa solariega de tres señores: Garcí Fernández Manrique, don Gómez Manrique, arzobispo de Santiago y luego arzobispo de Toledo, y Ruy González de Castañeda, siendo los dos primeros del linaje de los Manrique.

Los señores de la villa, Garcí Fernández Manrique y Gómez Manrique, en 1334 concedieron autorización al Concejo municipal para la construcción de cinco molinos sobre el río Ucieza, cuyas rentas debían usarse para honrar a la iglesia de Santa María, rehacer la muralla y para mantenimiento de los subterráneos defensivos.

Desde 1284 que García Fernández Rodríguez heredó la hacienda familiar, y tras pasar por varias vicisitudes de divisiones y reagrupamientos del patrimonio durante prácticamente un siglo, en 1382 don Juan García Manrique, titular de la hacienda familiar, y por entonces arzobispo de Santiago, fundó un mayorazgo a favor de su hermanastro Diego Gómez Manrique, estableciendo un estricto régimen sucesorio para que los dominios del mayorazgo permaneciesen en la familia Manrique. A Diego Gómez Manrique le sucedió su hijo Pedro Manrique, menor de edad, lo que motivó enfrentamientos familiares por hacerse con su tutela, que llevaron a Rodrigo Manrique, conde de Paredes de Nava, a sitiar y tomar la villa de Amusco; a Pedro Manrique le sucedió su primogénito Diego Manrique, más tarde conde de Treviño, rama del linaje en el que permanecería la villa de Amusco hasta que en 1812 fue declarada villa de realengo. Tenemos pues, que el linaje de los Manrique señoreo la villa de Amusco durante 614 años.

En la villa de Amusco vivía una importante y numerosa comunidad judía, como lo demuestra las dimensiones de la amplia sinagoga construida en el siglo XIV en la plaza Mayor, con la autorización de don Pedro Manrique de Lara y Sandoval, I duque de Nájera, II conde de Treviño, señor de Amusco, Navarrete y Villoslada, y la mediación de su administrador, el judío Rabí Yuce Milano. Es de una sola y amplia nave con paredes de piedra, que sostienen bóvedas de crucería con seis arcos de medio punto. El hecho de parecer una construcción semienterrada se debe a que las leyes de Castilla prohibían que las sinagogas sobrepasaran a las iglesias en altura o que pudieran lucir más que ellas. En la actualidad se conserva la edificación, no como lugar de culto, sino orientado hacia el turismo con servicios de hostelería y alojamiento. 

Durante la guerra de las Comunidades de Castilla, entre los años 1521-1522, la villa se mostró favorable a la causa comunera, siendo uno de los lugares que visitó el obispo Antonio Acuña el 10 de enero de 1521 en su recorrido por Tierra de Campos. En agosto del año siguiente pasó por la localidad Carlos I camino de Palencia. 

Según una descripción de 1828, entonces la villa conservaba los arcos de las puertas de entrada. Hoy, casi dos siglos después, apenas queda un metro del paño murado al lado de la avenida Puerta Nueva, que sirve de mediana a una casa de dos plantas. 

La iglesia de San Pedro, conocida como El Pajarón de Campos, fue construida durante los siglos XVI y XVII en la plaza Mayor sobre una románica anterior, de la que se conserva la portada del siglo XII. También se encuentra en la plaza Mayor la antigua sinagoga judía del siglo XIV, hoy convertida en restaurante.

En las afueras de la villa se encuentra la ermita de Nuestra Señora de las Fuentes; hasta 1414 era la parroquia de Santa María de estilo románico de transición del siglo XIII; fue declarada Monumento Histórico-Artístico en 1963.